האם חיסוני הקורונה באמת הפחיתו הפרעות פסיכיאטריות?

 בסוף אוגוסט 2024 פרסם כתב העת JAMA Psychiatry, מכתבי העת המשפיעים ביותר בעולם בפסיכיאטריה, מחקר תצפיתי מאנגליה הטוען כי תחלואה בקורונה מגבירה את הסיכון ללקות בהפרעות פסיכיאטריות כמו דיכאון ומחלות נפש קשות, וכי אצל אנשים שהתחסנו כנגד קורונה, העלייה בתסמינים הפסיכיאטריים הייתה מתונה יותר לעומת מי שלא התחסנו. לפי החוקרים, משמעות הממצאים היא שחיסוני הקורונה עשויים להפחית את ההשלכות הפסיכיאטריות של הידבקות בקורונה.

אך האומנם מסקנה מרחיקת לכת זו נתמכת בשיטת המחקר, או אפילו בממצאי המחקר עצמו? כדי לבדוק את השאלה הזו בחנו אחת לאחת את הטענות שמעלים החוקרים במאמר, את שיטת המחקר ואת הממצאים. המאמר שלנו, שמסכם את הביקורת, פורסם אף הוא ב-JAMA Psychiatry בדצמבר האחרון. מאחר שמגבלות הפורמט של JAMA Psychiatry (מאמרי התגובה מפורסמים כ"מכתב לעורך") חייבו אותנו לדחוס את כל הביקורת (המורכבת בחלקה) אל תוך 'מברק' בן 400 מילים באנגלית, הרשינו לעצמנו לפרוט אותה כאן, בעברית, בהרחבה מסוימת ובשפה חופשית יותר.

המחקר, בראשות האפידמיולוגית ונסה ווקר מאוניברסיטת בריסטול, התבסס על מסד נתונים של שירות הבריאות הלאומי באנגליה, שכלל רשומות רפואיות על כ- 24 מיליון אנשים. ווקר ועמיתיה השוו את שיעורי ההפרעות הפסיכיאטריות לפני ואחרי הידבקות בקורונה בתוך כל אחת משלוש קבוצות המחקר: קבוצה אחת שתועדה לפני תקופת חיסוני הקורונה, ושתי קבוצות שתועדו במהלך תקופת החיסונים (כאשר וריאנט הדלתא היה דומיננטי) – קבוצת מחוסנים וקבוצת לא מחוסנים.

מבחינה פרקטית-סטטיסטית, עבור כל אחת מקבוצות המחקר, ווקר ועמיתים חישבו מדד שנקרא adjusted Hazard Ratios (aHR), תוך שהם מתחשבים במגוון מאפיינים דמוגרפיים ובריאותיים (ראו הסבר למדד בהערה בסוף הכתבה). כאמור, לדברי החוקרים, המחקר שלהם הראה עליה מתונה יותר בשיעורי הפרעות פסיכיאטריות לאחר מחלת קורונה בקרב קבוצת המחוסנים לעומת הקבוצות האחרות. כך למשל, הסיכון ללקות בדיכאון אחרי קורונה בקבוצת המחוסנים עמד על 1.16 לעומת 1.79 בקבוצת הלא מחוסנים.

מה צריך להתקיים כדי שטענת החוקרים תהיה תקפה?

"התחסנות [כנגד קורונה] עשויה למתן את ההשפעות השליליות של הקורונה על בריאות הנפש", כתבו ווקר ועמיתיה במסקנות מאמרם. לאור העובדה שחיסוני קורונה אינם מסוגלים להגן באופן ישיר מפני מצבים שאינם קורונה כמו הפרעות פסיכיאטריות (הם גם לא נועדו לכך במקור, ואין סיבה להניח שיש להם לפתע יכולות מיוחדות), הרי שעל מנת שטענה זו תהיה תקפה, שתי טענות משנה משלימות צריכות להתקיים:

טענה א: חיסוני קורונה מגנים מפני הדבקה או מפני מחלת קורונה קשה.

טענה ב: מחלת קורונה (קלה או קשה) גורמת לעיתים להופעה של הפרעות פסיכיאטריות.

אם שתי הטענות מתקיימות, אזי נוכל אכן לומר שישנו קשר עקיף בין חיסוני הקורונה לבין ההפרעות הפסיכיאטריות שמתווך באופן מלא על ידי מחלת הקורונה.

שיעורי ההידבקות בקורונה היו גבוהים יותר בקרב המחוסנים

אנו מעריכים כי נקודת המוצא של החוקרים הייתה שחיסוני הקורונה מעניקים הגנה מסוימת מפני הדבקה ומחלה קשה מקורונה, אך במחקר עצמו הם לא סיפקו נתונים שתומכים בטענת המשנה הראשונה (טענה א). למעשה, הנתונים שהוצגו במחקר הראו כי שיעורי ההידבקות בקורונה היו דווקא גבוהים יותר בקרב קבוצת המחוסנים לעומת קבוצת הלא-מחוסנים, ולגבי הגנה מפני קורונה קשה - לא הוצגו נתונים.

 
נמצאו הבדלים, אבל מה גרם להם? היעדר השוואה בסיסית בין קבוצות המחקר

כיצד אם כן ניגשו החוקרים למשימה שלפניהם? כאמור, באמצעות מדד ה- aHR – כלומר, על ידי השוואה של שיעורי ההפרעות הפסיכיאטריות לפני ואחרי הידבקות בקורונה שנערכה בתוך כל אחת מקבוצות המחקר.

הבעיה עם המתודולוגיה הזו היא שהממצאים התצפיתיים שעלו כתוצאה מהשימוש בה יכולים לכל היותר ללמד אותנו שבקבוצת המחוסנים, השינוי לרעה בבריאות הנפשית היה קטן יותר לעומת קבוצת הלא מחוסנים. אבל הם אינם מספיקים כדי להכריע מה גרם להבדלים במידת השינוי לרעה הזו בין הקבוצות – אלא אם כן, החוקרים היו מבצעים השוואה זהה בין הקבוצות באותם מועדים, ללא הידבקות בקורונה. אם למשל, לא היו הבדלים בשיעורי ההפרעות הפסיכיאטריות בין מחוסנים ובין לא מחוסנים שלא נדבקו בקורונה – או אז, היינו יכולים אולי להסיק שהשינוי לרעה בקרב קבוצת הלא מחוסנים נבע בסבירות גבוהה מהעובדה שהם לא התחסנו (משום שלפני כן, הבריאות הנפשית שלהם הייתה דומה לבריאות הנפשית של חבריהם המחוסנים). אך השוואה מתבקשת זו, בין הקבוצות השונות במחקר ללא קורונה, לא נערכה (והשימוש ב aHR לבדיקת השינוי בתוך כל קבוצה לא נותן לכך מענה, למרות שהמחברים טענו זאת בתגובתם למאמר הביקורת שלנו).

האם הלא מחוסנים היו פגיעים יותר מבחינה נפשית מלכתחילה?

יתירה מכך, בפרק התוצאות של המחקר המחברים אף כותבים במפורש: "ההבדלים בין קבוצות המחקר בשיעורי הפרעות הנפש בהיעדר מחלת קורונה משקפים כנראה גם הבדלים דמוגרפיים וגם שינויים בתהליך האבחון ובגישה לטיפול רפואי במהלך המגיפה (ההדגשה אינה במקור)". במלים אחרות, אכן, היו הבדלים בשיעורי ההפרעות הפסיכיאטריות בין קבוצת המחוסנים לקבוצת הלא מחוסנים בלי קשר לקורונה – מה שאומר שייתכן בהחלט שקבוצת הלא מחוסנים היו פגיעים יותר מבחינה נפשית מלכתחילה, בלי קשר לחיסון הקורונה וזו הסיבה שמצבם הנפשי החמיר כאשר הם נדבקו בקורונה.

אמנם חישוב ציוני ה- aHR שלוקחים בחשבון מגוון משתנים דמוגרפיים ואחרים עוזר במידה מסוימת לשלול הסברים חלופיים כדוגמת זה שהצענו כאן, אך הוא אינו פוטר את החוקרים מהשוואה ישירה של שיעורי ההפרעות הפסיכיאטריות בין קבוצות המחקר ללא קורונה – בייחוד כאשר חישוב הסיכון הגולמי (HR) להפרעות פסיכיאטריות בעקבות קורונה (לפני שהוכנסו למשוואה המשתנים האחרים) מספק תמיכה דווקא לטענה ההפוכה (בהתבסס על טבלה 2 שמובאת במאמר, חישבנו שבקבוצת המחוסנים היו 54.7 אירועי דיכאון לכל 1,000 שנות-אדם בעוד שבקבוצת הלא מחוסנים היו 46.9 אירועים).

'הטיית המתחסן הבריא': קשישים שבריריים וחולים מתחסנים פחות מקשישים בריאים

אנחנו אמנם איננו אפידמיולוגים, אך למיטב הבנתנו, השוואה בסיסית כל כך בין קבוצות המחקר היא פרוצדורה סטנדרטית, בייחוד כאשר מדובר במחקרים על חיסונים. בתחום החיסונים מוכרת תופעה הקרויה 'הטיית המתחסן הבריא' – תופעה ידועה שבה קבוצות בריאות ו'חזקות' יותר מבחינה סוציו-דמוגרפית נוטות להתחסן יותר מקבוצות 'חלשות' (למשל קבוצות מיעוט עם שירותי בריאות ירודים).² הטיה זו בולטת במיוחד בקרב קשישים. קשישים בריאים ונמרצים נענים לרוב להמלצות הרופאים, בעוד שקשישים חולים ושבריריים או כאלו שמרותקים לביתם לא יכולים או לא רשאים לעיתים להתחסן בגלל מצבם.

והנה במחקר של ווקר ועמיתיה, הסיכון הפסיכיאטרי המוגבר בקבוצת הלא מחוסנים נצפה בעיקר בקרב קשישים. בכל שאר קבוצות הגיל, האפקטים היו קטנטנים ולא מובהקים (רווחי הסמך שלהם היו חופפים). האם יכול להיות שהסיכון המוגבר שנמצא במחקר משקף את אותה הטיית המתחסן הבריא? לפני שעונים על השאלה הזו, כדאי לזכור שרוב הקשישים בתקופת הקורונה היו מחוסנים. יתירה מכך, מיעוט הקשישים שלא התחסנו לא סירבו להתחסן מתוך התנגדות אידאולוגית. מן הסתם, רובם כנראה לא יכלו או לא היו רשאים להתחסן, בין אם משום שהם היו מוגבלים בתנועה ובין אם משום שבריאותם הייתה כה רופפת עד כדי כך שהרופאים המליצו להם לא להתחסן על מנת שלא לסכן אותם.

האומנם המחוסנים נבדקו פחות לקורונה מהלא מחוסנים? בעולם האמיתי המצב היה הפוך

למרבה ההפתעה, לא זו בלבד שהמחברים אינם מתייחסים באופן מפורש להטיה המוכרת הזו של 'המתחסן הבריא' אלא, הם טוענים שישנה אפשרות שהסיכון להפרעות פסיכיאטריות שהם מצאו במחקרם אף גדול יותר במציאות משום ש"ייתכן שלאנשים לא מחוסנים היה סיכוי נמוך יותר לפנות לשירותי בריאות ולהיבדק לקורונה". טענה זו משונה במיוחד לאור העובדה שבעולם האמיתי, במקומות רבים הונהג פספורט חיסונים שחייב אנשים לא מחוסנים להיבדק לקורונה לעיתים קרובות (ראו לדוגמה במקורות כאן וכאן). במילים אחרות, אם כבר ישנו ניפוח מלאכותי של בדיקות חיוביות לקורונה, הוא כנראה התרחש דווקא בקבוצת הלא מחוסנים.

אבחנה כפולה באותו יום: גם לקורונה וגם להפרעה נפשית

ראיה מסוימת לכך ניתן לראות בשיעורים הגבוהים (והמשונים למדי, יש לומר) של האבחנות הפסיכיאטריות שניתנו ב"יום 0" – באותו יום שבו המטופלים קיבלו את תוצאת הבדיקה החיובית לקורונה. כלומר, ישנה אפשרות סבירה שכאשר אנשים שלא התחסנו פנו לטיפול פסיכיאטרי (בגין מצוקה שהם חוו), הם נדרשו גם להיבדק לקורונה (לכאורה, כדי שלא ידביקו אחרים משום שהם לא מחוסנים). אם אכן כך היה, נוכל להבין כיצד קרה שרבים מהמשתתפים במחקר קיבלו אבחנה כפולה באותו היום – גם אבחנה חיובית לקורונה וגם אבחנה פסיכיאטרית. אגב, השיעורים הגבוהים של האבחנה הכפולה הזו "ביום 0" אינם מסתדרים עם הרציונל הבסיסי של כל המחקר. הרי אין סיבה להניח שהתסמינים הפסיכיאטרים יופיעו מיד עם ההידבקות בקורונה. על פניו, הם אמורים היו להופיע עם התקדמות המחלה או לאחריה כתוצאה מהמצוקה שהיא יצרה כאמור בפתיחה.

האומנם התוצאות תומכות במסקנה? מצג שווא של הממצאים

וזה לא הכל. מתברר שלמרות ההטיה הזו במתודולוגיה של המחקר, התוצאות עצמן ברובן כלל לא תמכו במסקנת המחברים – כשחלקן היו למעשה הפוכות למסקנה, ואף מדאיגות.

בסך הכל, לאורך המחקר, המחברים בדקו שמונה מצבים פסיכיאטריים. ואולם, במאמר עצמו, הם בחרו מסיבה כלשהי להתמקד סלקטיבית רק בשני מצבים – בדיכאון וב'הפרעה נפשית חמורה'. שני המצבים האלה היו למעשה היחידים שלגביהם הממצאים תומכים במסקנה שלהם (ממבט ראשון). לעומת זאת, תוצאות המחקר לגבי חמישה מצבים נוספים (חרדה, הפרעות אכילה, התמכרות, פגיעה עצמית ואובדנות) לא היו מובהקות או שחסרו בהם נתונים. יתירה מכך, תוצאות המחקר לגבי הפרעת דחק פוסט טראומטית היו למעשה בכיוון ההפוך למסקנת המחברים – ועם גודל אפקט עצום לרעת קבוצת המחוסנים דווקא (aHR = 27.3)! ובקבוצת המחוסנים, למרבה הדאגה, תועדו 108 אירועי התאבדות לאחר אשפוז קורונה עבור 100,000 שנות אדם. זאת לעומת 0 אירועים שכאלו בקבוצת הלא מחוסנים.

זאת ועוד, אפילו בשני המצבים הפסיכיאטריים היחידים התומכים לכאורה במסקנת המחברים (ושבהם הם בחרו להתמקד במאמר), מובהקות התוצאות מוטלת בספק. כאשר המחברים הפרידו בין מקרים של אשפוז לבין מקרים ללא אשפוז ב'הפרעה פסיכיאטרית חמורה', רווחי הסמך של הממצאים היו חופפים, וכאשר הם עשו זאת עבור דיכאון, הממצא היחיד שנותר מובהק היה סיכון מוגבר לדיכאון בעקבות מחלת קורונה ללא אשפוז בקרב הלא מחוסנים. זהו להבנתנו בעצם הממצא היחיד מכל המצבים הפסיכיאטרים שנבדקו במחקר שתומך לכאורה במסקנה של המחברים, ואפילו הוא מפוקפק, משום שהוא התבסס על סיכון נמוך מ- 1 (aHR = 0.92) בקבוצת המחוסנים – כלומר, הסיכון לדיכאון בקרב אלו שכן התחסנו ו(עדיין)חלו בקורונה היה מופחת.

ממצא אחרון זה הינו משונה למדי – מדוע שמחלת קורונה תפחית את הסיכון לדיכאון? – ויתירה מכך, הוא סותר את הנחת המוצא הבסיסית של המחקר (טענה ב'), שלפיה מחלת קורונה (קלה או קשה) גורמת לעתים להופעת הפרעות פסיכיאטריות. ממצא זה לבדו אמור היה להחזיר את החוקרים להרהר מחדש באופי של אוכלוסיית הקשישים המחוסנים ובאפשרות שהם אכן היו מלכתחילה בריאים יותר מחבריהם הלא מחוסנים – כפי שמנבאת הטיית המתחסן הבריא.

הבעיות שזיהינו במתודולוגיה ובעובדה שהממצאים אינם תומכים במסקנת המחקר הן מדאיגות, בעיקר משום שהן עלולות להטעות את הרופאים ואת הציבור. איננו טוענים חלילה שהחוקרים הטעו במזיד, אבל המסקנה שלהם מדאיגה משום שרופאים עלולים להתבסס עליה ולהתחיל להמליץ על החיסונים הללו, בין השאר, גם כדי למנוע את ההשלכות הפסיכיאטריות שנובעות לכאורה מהקורונה. זאת, כאשר לא זו בלבד שהמסקנות הללו לא נתמכו כראוי בראיות, אלא שישנם מחקרים שמצביעים על אפשרות לקשר הפוך – דהיינו, שדווקא החיסון הוא זה שמגדיל את הסיכון להשלכות פסיכיאטריות.

כך לדוגמה, במאמר שפורסם באפריל 2024 בכתב העת Frontiers in Psychiatry ערכו חוקרים סקירה שיטתית של דיווחי מקרים וסדרות מקרים על פסיכוזה חדשה שהופיעה בעקבות חיסוני הקורונה, החל מה-1 בדצמבר 2019 ועד ל-21 בנובמבר 2023. הם זיהו 21 מאמרים שתיארו 24 מקרים כאלה, שבהם הופיעה פסיכוזה חדשה בתוך יומיים עד שבועיים מהחיסון – לרוב חיסוני mRNA וחיסוני וקטור ויראלי, וכאשר החולים היו מבוגרים צעירים בגיל ממוצע של 20-45. ממצאים דומים עלו בסקירה קודמת שפורסמה ב-2022, כשגם בה תוארו תופעות לוואי נפשיות כגון פסיכוזה, מאניה, דיכאון והפרעה נוירולוגית תפקודית שהופיעו בקרב מבוגרים צעירים בתוך כ-10 ימים לאחר חיסוני mRNA או חיסונים מבוססי וקטור ויראלי. במאמר נוסף, שפורסם ב-2022 ב- The Asian Journal of Psychiatry הצביעו חוקרים על מנגנונים אפשריים העומדים בבסיס הקשר בין חיסוני הקורונה לבין תופעות לוואי פסיכיאטריות, בהם תגובה פרו-דלקתית המופעלת על ידי החיסון; שינויים הקשורים לחיסון במטבוליזם פסיכוטרופי; מצב אוטואימוני המופעל עקב החיסון; וסטרס מהחיסון הגורם לתגובות פסיכיאטריות שליליות.  מעבר לבעיות במתודולוגיה ובממצאים במחקרם של ווקר ועמיתיה שאנחנו הצבענו עליהן במאמר התגובה שלנו - כאשר לא לוקחים בחשבון את הממצאים האלה, שמצביעים על סיכון מוגבר לתופעות לוואי פסיכיאטריות שעלולות להיות לחיסוני הקורונה עצמם, התוצאה עלולה להיות מצב מדאיג שבו באופן פרדוקסלי, ההמלצה להתחסן כדי להפחית השלכות פסיכיאטריות יכולה דווקא להגביר אותן.

-----

** הערה:
Hazard Ratio (יחס סיכון) הוא מדד סטטיסטי שמשווה בין שתי קבוצות (למשל, קבוצת טיפול מול קבוצת ביקורת) כדי לראות איזה סיכוי יש לאירוע מסוים (למשל, מחלה או החלמה) להתרחש בקבוצה אחת לעומת השנייה. עם זאת, כשמחשבים את יחס הסיכון, ישנם לעתים קרובות משתנים נוספים שיכולים להשפיע על התוצאה (למשל, גיל, מין, מצב בריאותי וכדומה). לכן, משתמשים ביחס סיכון שעבר התאמה כדי לנטרל את ההשפעה של משתנים אלה - Adjusted Hazard Ratio (או aHR). כאמור, במקרה הזה, החוקרים התחשבו במגוון מאפיינים דמוגרפיים ובריאותיים.